2025年5月15日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项来自美国的开创性研究，引起全球医学界高度关注。由费城儿童医院与宾夕法尼亚大学医学院共同组成的研究团队，首次为一名新生儿定制并实施了“体内基因编辑”治疗方案，显著改善了一个原本注定短命的罕见代谢病患儿的病情。
婴儿 KJ Muldoon出生不久即被诊断为氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症，一种新生儿期发病的尿素循环先天缺陷病，全球发病率极低（约130万人中一例），但危害极大。在健康人群中，CPS1酶帮助肝细胞将蛋白质代谢过程中产生的氨安全转化为尿素并排出体外，而在这名患儿体内，这一过程完全中断，导致氨在血液中迅速积累，毒害大脑与其他器官。据统计，该病在婴儿期的死亡率高达50%，即使存活也常伴有不可逆的神经损伤。
图源网络：KJ 与为他开发疗法的研究人员在一起
面对传统治疗手段的局限，如极低蛋白饮食、氨清除剂和透析只能暂时控制病情，而肝移植往往来不及进行，研究人员决定尝试一种更为激进而前沿的方案——基于CRISPR的腺嘌呤碱基编辑技术（ABE），通过精准修改致病突变，在患儿体内“修复”他的DNA。
在研究团队马不停蹄地努力下，整个开发、验证、生产以及监管审批过程，仅仅花费了六个月时间。在此期间，KJ在医院中度过，每天服用氨清除剂，并严格遵循特殊的极低蛋白饮食。
从出生到第二次治疗的时间轴
团队迅速完成了致病突变（Q335X）位点的细胞与动物模型构建，并开发出一款定制化的碱基编辑治疗系统——kayjayguran abengcemeran（简称k-abe），将编辑器mRNA和引导RNA包裹于脂质纳米颗粒（LNP）中，靶向递送至肝脏。
小鼠模型的构建
为评估疗效和安全性，他们进行了体外细胞编辑、离体肝细胞实验、小鼠与猴子模型中的毒性评估。在完成必要的监管申报后，患儿在7月龄和8月龄先后接受两次k-abe静脉输注，成为全球首位接受个体化体内基因编辑治疗的患者。
毒性评估
从治疗效果来看，短期成果令人鼓舞。在首剂k-abe注射后数周内，患儿的饮食限制显著放宽，蛋白质摄入逐步增加；而用于清除氨的药物剂量也成功减半。期间，尽管患儿遭遇了数次病毒感染，但均未诱发高氨血症或神经恶化。此外，治疗后体重持续上升，肝功能变化在可控范围内，无严重不良反应发生。
使用 K-abe 治疗前后的生化指标
研究者指出，k-abe疗法不仅为该名婴儿带来了生存的可能，更重要的是，它展示了一个全新的治疗框架：通用递送系统与编辑酶构成平台，gRNA可根据每位患者的致病突变进行定制，从而快速、精准地开发个体化疗法。这种“可模块化”的治疗思路意味着，未来数以百计的肝源性单基因疾病可能在这一平台上找到可复制的治疗路径。
尽管该研究尚处于早期，疗效与安全性仍需长期随访加以验证，但它无疑标志着基因治疗迈向真正个体化和临床可实施的新阶段。几十年来，人们对基因疗法的畅想终于由纸上变为现实。正如论文结语所言：“我们预期，患者专属基因编辑疗法的快速部署，将在更多遗传病中成为常规。”
而对那个如今不到一岁的孩子而言，这一切已不再是科学概念，而是真实发生在他生命中的奇迹。
